Oncologia: le nuove frontiere

LA RIVOLUZIONE dELL’IMMUNOTERAPIA FA PRESAGIRE CHE LA SVOLTA NEL CONTROLLO dEI TUMORI SIA VICINA. NUOVI FARMACI BASATI SULLE CONOSCENZE dEL SISTEMA IMMUNITARIO

 

DI GIANPAOLO TORTORA

 

Le malattie neoplastiche, che genericamente riuniamo sotto la definizione di cancro, diventeranno dal 2020 la prima causa di morte nel mondo occidentale e nei paesi industrializzati. 

Ancora oggi il maggiore problema è il fatto che la diagnosi della malattia avviene spesso in una fase avanzata, con poche eccezioni, tra cui il tumore della mammella e quello della cervice uterina, che per la maggiore sensibilità e attenzione alla salute delle donne e per i programmi di screening hanno favorito diagnosi più precoci. Nonostante questo svantaggio oggi siamo siamo oggi in grado di guarire oltre il 50% dei tumori e curare, con buone prospettive di sopravvivenza, un altro 20%.

E’ evidente quindi quanto nella battaglia contro il cancro siano fondamentali sia gli stili di vita corretti sia la diagnosi precoce.

 

Progressi della terapia

 

Negli ultimi anni sono stati compiuti enormi progressi sulla conoscenza dei meccanismi molecolari che governano la crescita e la disseminazione metastatica tumorale e sul ruolo del cosiddetto “microambiente tumorale” cioè ciò che circonda le cellule tumorali, che esercita un ruolo di protezione nei confronti della malattia favorendone lo sviluppo e proteggendolo dal sistema immunitario. Queste scoperte si sono già tradotte, almeno in parte, nella pratica clinica sia con lo sviluppo di nuovi farmaci a bersaglio molecolare sia con tecnologie che consentono di fare analisi diagnostiche sofisticate. Tuttavia le sfide che abbiamo di fronte sono ancora numerose .

Oggi sappiamo che le cellule tumorali accumulano mutazioni nel loro DNA, alcune delle quali imprimono nuova spinta alla loro crescita e determinano nuove caratteristiche in ciascuna cellula. Le cellule che popolano una massa tumorale sono quindi diverse da quelle originarie, sia all’interno del tumore primitivo sia tra tumore primitivo e metastasi. Questa caratteristica è nota come eterogeneità tumorale . Purtroppo la presenza di più mutazioni e le differenze tra le cellule possono determinare una possibile resistenza alla terapia che viene intrapresa.

La chemioterapia era ed è ancora oggi un baluardo fondamentale della terapia antitumorale. A questa, negli ultimi 15 anni si è affiancata la terapia con i farmaci a bersaglio molecolare. Infatti le conoscenze sui meccanismi molecolari della crescita e quelli della diagnostica ci hanno consentito di individuare alcune delle mutazioni e delle caratteristiche peculiari nelle cellule di alcuni tipi di tumore e di disegnare quindi farmaci in grado di colpire tali alterazioni specifiche. Negli ultimi 3-4 anni, dopo tanti anni di attesa e di frustrazioni, è arrivata la rivoluzione della immunoterapia. I risultati che si stanno conseguendo con l’immunoterapia oggi fanno presagire che la “svolta” nel controllo dei tumori è vicina. Infatti al momento stiamo sfruttando solo una piccola parte di tutto il potenziale che avremo a disposizione. Già nuovi farmaci basati sulle nuove conoscenze del sistema immunitario e sui freni che il tumore gli ha imposto stanno per ampliare lo scenario terapeutico. Una grande sfida che stiamo portando avanti è quella di integrare questi nuovi agenti immunoterapici con la chemioterapia, la radioterapia e i  farmaci a bersaglio molecolare.

Progressi nella diagnosi molecolare della malattia : la biopsia liquida

Prima di programmare un piano di trattamento antitumorale è importante che ogni paziente con una massa sospetta per cancro venga sottoposto a una biopsia per fare una diagnosi corretta ma anche per fare un identikit preciso del tipo di tumore e su questa base decidere la terapia più appropriata.

Ma ovviamente una biopsia prevede che il tumore sia sufficientemente grande o che abbia metastasi per poterne prendere un frammento sufficiente per condurre tali esami diagnostici. Ovviamente le prospettive cambierebbero notevolmente se potessimo vedere in anticipo le cellule tumorali e capirne le alterazioni geniche, magari con un metodo meno invasivo. E’ questo lo scenario nuovo che si apre con la cosiddetta “biopsia liquida”. 

La biopsia liquida è uno dei più importanti progressi della ricerca sulla diagnosi del cancro. Sappiamo che le cellule tumorali rilasciano in circolo il loro DNA. Il DNA tumorale circolante può essere isolato dal sangue o da altri fluidi corporei (urina, saliva ecc.) - da cui il nome di biopsia liquida - e può essere così analizzato e fornirci informazioni genetiche e molecolari preziose sul tumore. La biopsia liquida consentirà di individuare la recidiva di una malattia già curata, consentendo di iniziare una terapia tempestiva; nel caso si rinvenissero mutazioni genetiche diverse rispetto al bersaglio della terapia in corso, consentirà di capire che il paziente sta sviluppando resistenza e di cambiare terapia, adattandola alla diversa mutazione osservata; permetterà di monitorare le cellule tumorali eventualmente presenti quando la malattia è stata apparentemente rimossa con la chirurgia o con altri trattamenti e non è visibile con le metodiche di diagnostica per immagini che abbiamo a disposizione (TAC, RM ecc.). In un prossimo futuro, infine, consentirà di anticipare la diagnosi di un tumore prima che si manifestino i sintomi. 

La biopsia liquida è già una realtà, infatti l’ente regolatorio americano per i nuovi farmaci, l’FDA, ha approvato di recente l’impiego della biopsia liquida sul sangue, e anche sulla saliva e sulle urine, per la ricerca di mutazioni tipiche dei tumori del polmone, con l’obiettivo di scoprire l’insorgenza di mutazioni di resistenza ai farmaci molecolari che il paziente sta utilizzando e l’insorgenza di mutazioni  da colpire con altri farmaci che abbiamo già a disposizione.  

Cosa c’è di nuovo sui tumori del pancreas

I tumori del pancreas sono ancora oggi i tumori con la prognosi peggiore tra tutte le neoplasie solide e si prevede che, pur essendo percentualmente meno frequenti rispetto ad altri tipi come mammella, colon , polmone e prostata, rappresenteranno la prima causa di morte per tumore nel 2030. Ciò è dovuto al fatto che vengono diagnosticati quasi sempre in una fase avanzata e non più operabile. Inoltre la ricerca sta scoprendo purtroppo che il tumore del pancreas è governato da meccanismi abbastanza peculiari rispetto agli altri tumori e ciò giustifica il fatto che molti farmaci innovativi efficaci in altri tumori, inclusa l’immunoterapia, hanno prodotto risultati modesti in questa malattia. Negli ultimi 3 anni, insieme a colleghi di grandi istituzioni di ricerca internazionali il nostro gruppo di Verona ha contribuito a identificare diversi sottotipi di cancro del pancreas, che hanno caratteristiche genetiche e molecolari diverse che possono renderli sensibili a nuove terapie più efficaci e mirate. 

Stiamo anche studiando con finanziamenti dell’AIRC alcuni biomarcatori presenti nel sangue e in grado di identificare i tumori del pancreas in una fase molto precoce, certamente la più importante strategia per combattere questa malattia.

 

Il futuro della terapia è nella selezione dei pazienti 

Selezionare è oggi la parola chiave. Molti dei farmaci che abbiamo a disposizione sono attivi contro alterazioni presenti solo in piccole percentuali di tumori, 4-5%,  ma in quei pazienti possono produrre risultati molto significativi. Per ridurre la possibilità che il tumore usi vie alternative per crescere possiamo usare anche due farmaci in combinazione, per bloccare bersagli diversi e complementari e impedire vie di fuga che consentono di sfuggire al blocco farmacologico. Anche per l’immunoterapia, che riarma il sistema immunitario attraverso la rimozione del freno che il tumore innesta per non essere eliminato, e distrugge il tumore utilizzando le armi di cui il nostro organismo dispone naturalmente, è necessario selezionare i pazienti sulla base di biomarcatori che stanno emergendo dalla ricerca. Il futuro sarà quindi l’identificazione e la selezione di pazienti con specifiche caratteristiche tumorali e l’impiego delle diverse armi a disposizione, chemioterapia, farmaci a bersaglio molecolare e immunoterapia, in maniera combinata e integrata. 

Una vera personalizzazione del trattamento che oggi va sotto il nome di Medicina personalizzata o, meglio, medicina di Precisione. 

 

Si aprono quindi scenari nuovi e entusiasmanti

L’avvento delle tecnologie di analisi genetiche e molecolari hanno favorito una migliore diagnosi, lo sviluppo di nuovi farmaci a bersaglio molecolare e la rivoluzione in corso dell’immunoterapia. Restano tuttavia ampie aree di ricerca e applicazione fino ad oggi poco perseguite. L’imponente potenziale delle nanotecnologie, della loro applicazione a scopo diagnostico e terapeutico per identificare le cellule tumorali e per colpirle in modo efficiente e selettivo, l’applicazione dell’ ultra-miniaturizzazione ecc., si sono solo appena affacciati  al mondo dell’oncologia.  Il ritardo nell’impiego di queste tecnologie e della nanomedicina è in parte anche dovuto alla trascurata opportunità di dialogo tra scienziati di diverse branche della medicina e della bioingegneria.  Basti pensare al potenziale di nano strutture in grado di veicolare farmaci potenti solo sulle cellule tumorali, risparmiando i tessuti sani. Oppure alla possibilità di rappresentare in maniera perfettamente realistica dall’esterno gli organi e i tessuti e la presenza di cellule tumorali nel loro interno, cosa ancora impossibile per le moderne tecnologie di diagnostica per immagine come TAC, RMN, PET ecc, non richiedendo così la necessità di operare per verificare la situazione reale. 

Innovabiomed, Il convegno che abbiamo ideato e organizzato a Verona con il mondo dell’industria biomedicale è il primo tentativo di mettere a confronto questi “mondi” che devono necessariamente parlarsi e collaborare per far fare il balzo necessario alla diagnosi e alla terapia dei tumori.