Cardiologia: Coronary sinus reducer

L’angina pectoris refrattaria rappresenta una delle sfide più avvincenti e complesse che la Cardiologia contemporanea si trovi ad affrontare.  

Il crescente numero di rivascolarizzazioni coronariche complesse mediante l’utilizzo di dispositivi sempre più efficienti e performanti, ha di fatto migliorato enormemente l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da malattia coronarica (Cad). Tuttavia, a questo progresso ha fatto seguito un analogo incremento dei pazienti affetti da Cad sintomatici per anginam ma giudicati non ulteriormente rivascolarizzabili per via chirurgica o percutanea. Si stima infatti che dal 5% al 10% dei pazienti affetti da Cad e sottoposti efficacemente a rivascolarizzazione coronarica percutanea/chirurgica continuino ad essere sintomatici per angina, nonostante la terapia medica ottimale (1-6).

Più precisamente, nel trial Syntax, la prevalenza dell’angina refrattaria in pazienti affetti da Cad e sottoposti a rivascolarizzazione percutanea è risultata del 28.5% ad un follow-up di 1 anno e del 25.9% ad un follow-up di 5 anni (7). Si tratta di “end-stage” o “no-option patients” sintomatici per angina, con ischemia miocardica dimostrata, ma che non hanno alcuna opzione terapeutica oltre il trattamento farmacologico, con conseguente incremento degli accessi ambulatoriali, delle ospedalizzazioni, ed un inevitabile aggravio sulla spesa sanitaria (8).

Il trattamento dell’angina refrattaria ha come obiettivo la riduzione della mortalità, il controllo della sintomatologia e il miglioramento della qualità di vita. Nonostante le numerose strategie terapeutiche messe in atto nel corso degli anni, nessuna di esse si è rivelata completamente efficace, tanto da rappresentarne oggi lo “standard of care”(9-10). Il motivo di questo insuccesso è da ascrivere alla genesi multifattoriale dell’angina refrattaria: l’estensione della malattia coronarica, l’anatomia coronarica complessa, le occlusioni coronariche croniche totali, il grado di disfunzione ventricolare, la restenosi dopo trattamento coronarico percutaneo o l’occlusione dei grafts nei pazienti sottoposti a bypass aorto-coronarico.

Di fronte al fallimento delle tecniche “moderne” di rivascolarizzazione coronarica, il trattamento dell’angina refrattaria è tornato a circa metà del secolo scorso, e cioè alla “teoria del seno coronarico”. Fu negli anni ‘50 che il cardiochirurgo Claude Beck dimostrò che in presenza di un’occlusione coronarica cronica, la riduzione chirurgica del calibro del seno coronarico si associasse ad una riduzione dell’area ischemica, della mortalità a lungo termine e alla riduzione della sintomatologia anginosa (11-13).

Il Coronary Sinus Reducer (Neovasc Inc., Richmond, British Columbia, Canada) è un device che unisce le moderne tecniche di trattamento dell’angina refrattaria alla storica teoria del seno coronarico. Si tratta infatti di un dispositivo endoluminale di acciaio inossidabile a forma di clessidra montato su un palloncino espandibile, che viene impiantato nel seno coronarico per via percutanea attraverso un accesso venoso giugulare (figura 1). Le figure 2 e 3 mostrano la sequenza di impianto del dispositivo sotto guida angiografica e del successivo controllo a 6 mesi con Tc multistrato.

La procedura può essere eseguita in regime di day-hospital. Le principali complicanze concernono l’accesso venoso giugulare ed il rischio di dislocazione del device una volta rilasciato. Dopo la procedura, tutti i pazienti continuano comunque la terapia medica antischemica in atto. Un regime di doppia anti-aggregazione piastrinica con aspirina e clopidogrel è raccomandato per 1 mese. Scopo dell’impianto è di ottenere, dopo la corretta endotelizzazione del device (circa 6 settimane), la riduzione controllata del diametro del seno coronarico, con conseguente riduzione del drenaggio venoso coronarico (14). 

Secondo gli studi di Camici et al. (15), in condizioni di normalità, durante l’attività fisica l’attivazione adrenergica determina la vaso-costrizione soprattutto dei rami coronarici sub-epicardici, creando un gradiente pressorio transparietale che favorirebbe la perfusione del miocardio attraverso i capillari sub-endocardici. In presenza di una patologia coronarica, questo meccanismo di compenso può essere disfunzionante, determinando un’alterazione del gradiente transmurale e peggiorando la perfusione del miocardio sub-endocardico (14). Altre condizioni patologiche cardiache, come l’ipertrofia parietale e l’aumento della pressione di riempimento ventricolare sinistra, spesso associate alla patologia coronarica, possono favorire l’ischemia miocardica, creando quindi un circolo vizioso.

L’impianto del Reducer nel seno coronarico causerebbe un ostacolo fisico al drenaggio venoso coronarico con aumento della pressione a livello delle venule e del diametro dei capillari sub-endocardici e conseguente riduzione della resistenza al flusso. 

L’effetto finale dell’impianto del Reducer è migliorare/ristabilire il gradiente pressorio transmurale e la perfusione coronarica dai vasi epicardici a quelli sub-endocardici, riducendo di conseguenza l’area ischemica miocardica, favorendo la contrattilità, la funzione sistolica globale e le pressioni di riempimento ventricolare (16). La figura 4 riassume la teoria del seno coronarico.

L’impianto del Reducer nei pazienti affetti da angina refrattaria causerebbe quindi un miglioramento della qualità di vita, una riduzione degli episodi anginosi e della mortalità a lungo termine. 

Il primo studio prospettico, multicentrico e non randomizzato sull’impianto del device nell’uomo risale al 2007 (17),  quando il Reducer venne impiantato in 15 pazienti affetti da angina refrattaria con ischemia miocardica documentata e non candidati alla rivascolarizzazione coronarica. Tutti i pazienti avevano una Frazione di Eiezione ventricolare sinistra (Fe) > 30% ed una classe di angina (Canadian Cardiovascular Society class of angina, Ccs) > II nonostante la terapia medica ottimale e sono stati esaminati (Canadian Cardiovascular Class Society, Seattle Angina Questionnarie per la valutazione della qualità di vita, ecocardiografia da stress con dobutamina/SPECT) prima ed a 6 mesi dall’impianto del Reducer. Tutte le procedure sono state eseguite con successo e non vi sono verificate complicanze peri procedurali o post procedurali. 

La Ccs era migliorata in 12/15 pazienti (Ccs media pre-impianto 3.07 vs post-impianto 1.64, p 0.0001) coerentemente con i dati dei test di Imaging coronarico, i quali mostravano una significativa riduzione ed estensione dell’area ischemica a 6 mesi (ecocardiografia da stress p:0.004, n = 13, Spect p: 0.042, N = 10).

Konigstein et al. (18) nel 2014 hanno confermato i dati ottenuti da Banai nel 2007, arruolando 21 pazienti affetti da angina refrattaria e sottoposti ad impianto di Reducer e confermandone l’efficacia nel migliorare sia i sintomi (classe Ccs media di angina 3.3±0.6 prima della procedura e 2.0±1.0 a sei mesi da questa, p<0.001) che l’ischemia miocardica (stress score alla scintigrafia miocardica da 21.5±10 a 13.2±9, p=0.01).  

In accordo con queste prime evidenze scientifiche, nel 2015 è stato pubblicato il trial Cosira (Coronary Sinus Reducer for Treatment of Refractory Angina) (19), uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che ha testato la sicurezza e l'efficacia del Reducer in pazienti con angina refrattaria (classe Ccs III o IV), ischemia miocardica inducibile e non candidabili a rivascolarizzazione coronarica (no-option patients). Sono stati randomizzati 104 pazienti all’impianto di Reducer in seno coronarico (gruppo di trattamento 52 pazienti) vs la simulazione della procedura senza impianto del dispositivo (gruppo di controllo 52 pazienti). L’end-point primario dello studio era il miglioramento di almeno due classi Ccs di angina a sei mesi dalla procedura. Un miglioramento della sintomatologia anginosa (in termini di almeno una classe Ccs) è stato riscontrato nel 71% dei pazienti trattati vs il 42% dei pazienti non trattati (p: 0.03), mentre una riduzione di due classi Ccs è stato riscontrata nel 35% dei pazienti trattati vs il 15% dei pazienti non trattati (p:0.02). Inoltre, lo studio ha evidenziato nel gruppo sottoposto a reale impianto, un miglioramento della qualità di vita (valutata con il Seattle Angina Questionnaire) rispetto al gruppo di controllo (p=0.03). Contrariamente ai dati clinici, nessuna differenza significativa è stata osservata tra i due gruppi per quanto riguarda la tolleranza all’esercizio fisico, l’entità ed estensione dell’ischemia miocardica inducibile valutata con eco-cardiografia da stress o scintigrafia miocardica.

Di particolare interesse appaiono i risultati recentemente pubblicati da Giannini et al. (20), in 50 pazienti sottoposti ad impianto di Reducer dal 2016 al 2017.  Si tratta di pazienti affetti da angina refrattaria (Ccs > II) con ischemia miocardica inducibile sul territorio dell’Arteria coronaria sinistra dimostrata mediante ecocardiografia da stress o Rmn cardiaca e giudicati non rivascolarizzabili per via chirurgica o percutanea. L’impianto è avvenuto con successo in tutti i pazienti selezionati, a testimoniare l’elevata sicurezza del dispositivo. Il miglioramento di almeno una classe anginosa (Ccs > I) è stato riportato in 40 pazienti (80% del totale) subito dopo l’impianto: 16 pazienti (32% del totale) hanno riferito il miglioramento di 2 classi funzionali (Ccs > II), 20 pazienti (40% del totale) il miglioramento di 1 classe funzionale (Ccs > I) e 4 pazienti (8% del totale) di 3 classi funzionali (Ccs > III). Ad un follow-up di 4 e 12  mesi è stato evidenziato un significativo miglioramento sia della classe anginosa (Ccs) che della classe funzionale (New York Heart Association, Nyha), nonché della qualità di vita in termini di tolleranza allo sforzo fisico (valutata mediante il Seattle Angina Questionnaire, 6-minutes Walking test e Scala di Borg), di riduzione della frequenza e durata degli episodi anginosi e della necessità di ricorrere all’uso di farmaci antianginosi.

Gli studi finora eseguiti dimostrano che l’impianto del Coronary Sinus Reducer è sicuro e può svolgere un ruolo centrale nel trattamento dei pazienti affetti da cardiopatia ischemica e non rivascolarizzabili per via percutanea/chirurgica. 

In considerazione di risultati così promettenti in una categoria di pazienti in costante crescita, è attualmente in corso il registro multicentrico Reducer-1 che valuterà in oltre 400 pazienti trattati in più di 40 centri sicurezza ed efficacia del trattamento con Reducer dell’angina refrattaria nel mondo reale.